배란유도 (Ovulation Induction)

배란유도는 배란장애가 있는 난소요인 난임 환자에게 약물을 투여하여 배란을 할 수 있도록 하는 방법이다.

(참고로, 과배란유도는 시험관아기와 배아이식 시술을 위해 난자를 채취하는 과정에서 다수의 배란을 유도하는 과정을 말한다)

생리 시작 2-5일 차에 배란 유도제를 복용하거나 주사를 통해 배란유도를 진행하며 복용 4-5일 후 초음파를 통해 난포의 성장을 관찰하여 부부관계를 가질 날짜를 정함.

¹⁾

• 무배란
• 희소배란
• 황체기능 장애
• 난자배출장애 (황체화 비파열 난포 증후군 (Luteinized Unruptured Follicle))

임신 성공률은 주기 당 15～30% 정도

• 클로미펜(clomiphen citrate)
• 인체폐경성선자극호르몬(hmg)
• 난포자극호르몬(fsh)
• 인체융모성선자극호르몬(hcg)
• 성선자극호르몬분비호르몬(gnrh) 유도제와 길항제
• 브로모크립틴(bromocriptine)

클로미펜은 뇌와 상호작용하여 뇌하수체의 난포자극호르몬(FSH)의 분비를 증가시켜 배란이 일어나도록 한다. 크로미펜을 투여한 후 배란유도 성공율은 70-80%, 임신성공율 (Fecundablity)은 40-50%, 배란 주기당 임신율 (Fecundity)은 20-25%로 보고 되고 있다. 다태임신율은 5%이고, 기형출산율은 증가 하지않는다.

배란장애 환자에게 가장 먼저 처방되는 배란제로서, 월경이 시작한 후부터 2~5일째에 하루에 1~2알 정도(50~100mg)를 5일 연속 복용한다. 치료가 성공하면 마지막으로 클로미펜을 복용한 날로부터 약 1주일째(월경주기 12~21일 사이)에 배란이 일어나게 된다.

우리 몸의 호르몬분비체계는 피드백체제이므로 에스트로겐 분비가 억제되면(抗에스트로겐 전략) 뇌하수체에서는 난소에서 난자가 별로 안 자라는줄 알고 더 많은 FSH를 분비함. 덕분에 난소에서 여러 개 난자가 자라는 것이다.

클로미펜은 한알에 50mg 이다. 첫번 약을 복용하는 것은 50mg 한 알씩 5일간 복용하게 된다

실패할 경우 50mg 씩 증량하여 200-250mg/day 까지 사용할 수 있다.

월경이 35일 이상으로 월경주기가 불규칙한 여성은 하루에 2알(100mg), 혹은 3알(150mg) 까지 5일간 사용할 수 있다. 과거에는 4알(200mg), 5알(250mg) 까지 사용 했었으나 모든 임신이 3알 (150mg) 미만에서 일어났기 때문에 4알 이상은 쓰지 않는 것으로 되어있고 그 이상이 필요할 경우에는 클로미펜(1~2알)과 주사배란 유도제와 같이 쓰는 방법이 많이 사용되고 있다.

50~150mg의 클로미펜을 5일간 복용한다.

복용의 시작은 월경 3, 4, 5 일째에 시작하는데 주로 월경 5일째 부터 9일째 까지 복용한다.

우성난포의 선택이 끝난 후에 먹는 것이 다태임신 (Multifetal pregnancy)을 줄일 수 있기 때문에 5일째부터 복용한다. IVF를 위해 많은 난포가 필요할 때에는 3일째부터 먹는다.

반드시 월경이 필요하지는 않으며, 임신이 아닌 것이 확실하면 바로 시작할 수도 있다. 혹은 자궁내막의 상태에 따라 Progesteron을 주사하여 월경을 유도한 뒤 복용할 수 있다.

자연생리 혹은 약으로 유발된 생리에 적용이 되며, 최근 생리가 없었을 경우 그냥 복용을 시작해도 된다. 생리가 없는 경우 10일간 프로게스테론 (10mg) 을 먹고 생리를 유도할 수 있다. 생리 후 5일째에 대개 복용하지만, 최근 연구에서 2일째부터 복용해도 큰 차이가 없음을 보여주었다.

무배란, 희소배란, 황체기 결함 (Luteal Phase Defect), 원인불명의 불임등의 경우에 사용된다.

배란은 마직막 약 복용후 5일에서 10일째에 일어난다. 배란일에 맞추어 섹스를 하는데 정해진 (혹은 증명된) 스케쥴은 없다.

• 50mg 사용시 약 46%의 환자에서 배란이 되고, 21%는 100mg에서 배란이 된다.
• 150mg 이상의 용량이 사용해도 증가되는 배란의 기회는 미미하므로 권장되지 않는다.
• 4~6주기 정도 클로미펜으로 임신을 시도할 수 있으며, 40~45%의 부부가 6주기 내에 임신에 성공한다.
• 무배란만이 원인인 경우 약 80%의 환자에서 배란이 일어나고, 이중 약 50%가 임신이 된다.
• 약 10%에서 쌍동이 임신이 된다. 1%미만에서 세쌍동이가 생긴다.

클로미펜은 배란을 유도하는 약물이지만, 자궁내막을 얇게 만들어서 수정란의 착상이 잘 되지 않는 경우도 있어, 특히 잦은 중절수술 등으로 자궁내막이 나쁜 환자에게 있어서는 임신에 성공하지 못할 가능성이 있다. 이런 경우에는 자궁내막을 보완하는 약제(아스피린, 스테로이드, 여성호르몬제 등)를 처방하거나 내막에 영향을 주지않는 인체폐경성선자극호르몬(hmg), 난포자극호르몬(fsh)로 배란유도제를 바꾸기도 한다.

클로미펜이 자궁경부 점액을 더 끈끈하고 건조하게 변화시켜 정자의 통과를 방해해 수정이 더 힘들 수 있으므로, 치료를 받는 동안에 성교후 검사를 통해 자궁경부 점액의 적절성 여부를 검사하는 의사도 있다.

1. 무월경을 포함한 배란(월경)장애 (다낭성 난소 증후군 (Polycystic ovarian disease) 등)
2. 황체기부전
3. 알수 없는 원인의 불임(Infertility)

혈중 프로락틴(PRL), 갑상선 호르몬 (TSH) , 부신 호르몬 (ACTH, Cortisol), 정액검사 등이 정상인 것을 확인한 다음 1차적으로 클로미펜 (clomiphene citrate)를 이용하여 배란유도를 시도할 수 있다.

클로미펜은 매우 간단하고 저렴한 방법이고 약 75%에서 3개월 내에 임신이 되므로 3회 후 임신이 안되면 다른 나머지 검사를 하면 된다.

시상하부의 에스트로겐 수용체에 결합하지만 에스트로겐의 작용은 하지 않는다. 에스트로겐의 음성 되먹이가 작동하지 않게 되어 GnRH 분비가 증가한다. 결국 LH, FSH 증가.

하지만, 자궁, 자궁경부, 질 에는 에스트로겐의 반대작용을 하게 된다.

• 약을 먹고 월경 10 일째 부터 배란 소변 키트로 LH호르몬을 체크한다.
• 혹은 (배란소변 키트 사용이 귀찮으면) 월경 제 10일째 부터 18일째 까지 이틀에 한번씩 부부관계를 갖게 된다.
• 클로미펜 투여 후 5일-12일 사이에 배란이 일어나므로 마지막 투여 후 5일 후 부터 2일마다 일주일간 부부관계를 하도록한다.
• hCG를 추가할 경우 ( 10000IU IM) 시기는 다음과 같고, 투여 당일과 2일 후에 잠자리를 한다.
  • 마지막 약 복용 후 7일째 혹은
  • 초음파에서 최대 난포의 평균직경이 18-20mm 혹은
  • 혈중 E2 농도에 따라

hCG 투여 당일과 2일 후에 잠자리를 하도록 한다.

배란 5일전부터 2-3mm/day의 속도로 자란다.

배란전 난포의 최대직경이 약 18-24mm

부작용은 쌍둥이를 낳을 확률이 10% 가까이 되며, 유산의 확률도 약간 늘어난다. 약이 난소를 자극하여 생기는 난소의 낭은 골반의 불편감을 일으킬 수 있다. 기타 클로미펜 치료의 부작용에는 안면홍조, 기분의 변화, 우울증, 오심, 유방 압통 등이 있다. 기분의 변화는 갑작스러우며 치료를 지속하는 동안 내내 심할 수 있다. 또한 황체기 부전이 일어날 수 있다.

부작용은 고용량에서 더 흔하며, 심한 두통과 시력의 이상은 매우 드물지만 이는 치료를 즉시 중단해야 한다는 신호이며 의사를 곧 찾아야 한다.

• 항에스트로겐 효과 : 자궁경관점액의 양과 질이 떨어진다. 에스트로겐을 투여하는 방법은 효과가 적고 인공수정 (Intrauterine insemination; IUI)으로 비켜가는 것이 더 권장된다.
• Premautre LH surge & Progesterone production
• 자궁내막위축
• 구역질, 열감, 두통, 골반통, 유방통, 시력감퇴
• 난소비대 : 빠른 속도로 소실 되기 때문에 다음 주기에 거의 영향을 주지 않는다.

• 덱사메타손 추가 - 다낭성 난소 증후군 (Polycystic ovarian disease), 다모증, 남성홀몬증가(DHEAS 2000 mg/ML 이상) 시 CC 투여시 자기전 덱사메타손 0.5mg/day 씩 투여한다.
• 클로미펜 증량 - 250mg을 8일간 주고 6일 후 hCG 10,000 IU 투여 혹은 점차 50mg씩 증량
• 치료전 난소억제
  1. 클로미펜을 쓰기 전에 경구피임약 (Oral contraceptives)을 약 6개월간 사용하여 난소를 억제시킨 후 클로미펜을 사용한다.
  2. Gnrh Agonist를 사용하여 억제
• 브로모크립틴 - 프로락틴 (prolactin)이 높아져 있는 환자가 아니더라도 효과가 있다는 보고가 있다. 약 2달정도 사용해보고, 안되면 클로미펜을 추가해서 사용해 볼 수 있다.
• Pure FSH
• hMG 추가 - 반감기가 길어 3일까지도 효과가 유지되므로 매일 투여하는 경우 누적효과가 발생할 수 있다.
• Pulsatile GnRH

페마라는 여성호르몬인 에스트로젠을 억제하는 효과가 있으며, 원래 유방암 치료를 목적으로 사용되는 약물임.

난포자극호르몬(FSH)과 황체형성호르몬(LH)의 분비를 증가시키면서 배란을 유도하는 효과가 나타난다.

페마라의 복용법은 클로미펜과 마찬가지로 생리 2-5일 사이에 먹기 시작해서 하루에 1-2정씩 5일 동안 복용함

뇌하수체와 pituitary의 에스트로겐 수용체에 작용하여, fsh의 분비를 촉진시킨다.

클로미펜 치료를 수회 (6번) 반복해도 배란이 되지 않거나 혹은 임신이 되지 않으면 성선 자극 호르몬(FSH, HMG/HCG)에 의한 배란유도를 할 수 있다. 그러나 경구복용이 가능한 클로미펜과 달리 주사를 맞아야 하고, 부작용이 클로미펜 보다는 발생률이 높은 것으로 되어있다. 성선자극호르몬 주사로 배란을 유도하게 된다. 이경우에는 배란유도 성공율이 95%, 임신 성공율이 58-72%, 유산율이 27.9% 다태임신율이 28.3%로 보고 되고 있다.

인체폐경성선자극호르(hmg)는 폐경 여성의 소변에서 추출하며 fsh와 lh를 동량 함유하고 있다. 이 약은 주사로 주입하며, 난소가 여러 개의 난자를 생산하도록 직접 자극한다. 클로미펜 치료에 실패한 여성이나 fsh나 lh의 분비가 부족하여 월경이 일어나지 않는 여성에게 투여하기도 한다.

대개 생리 2~3일째부터 hmg 치료를 시작한다. 75∼150 단위를 날마다 주입하여 7~12일 정도 치료를 계속한다. 난소에서 반응이 없거나 부족하면 치료 기간을 연장하거나 용량을 늘려 시도하기도 한다. 그러나 너무 많은 난포들이 자라거나, 에스트로젠 수치가 너무 높다면 의사들은 난소과자극증후군(ohss)이나 다태 임신의 위험성이 있다고 판단하여주사를 중단하기도 한다.

클로미펜을 100~200mg 을 MCD # 5-7에 주고 그 이후부터 (혹은 동시에) hCG 투여 전날까지 매일 hMG를 2ample씩 주사

hMG 단독보타 주사량을 줄일 수 있다는 장점이 있으나, 다태임신이나 과자극에 대한 위험도는 비슷하다.

난포자극호르몬(fsh)은 hmg처럼 시상하부와 뇌하수체를 거치지 않고 직접 난소에서 호르몬과 난포 생산을 자극한다.

이것은 hmg에서 황제호르몬(lh)을 제거하고 순수하게 fsh만을 정제한 것으로 순도에 따라 일반 fsh, 고순도 fsh가 있고, 유전자재조합에 의해 합성한 합성fsh가 있다. 이는 모두 황제호르몬(lh)의 부정적인 영향을 줄이고자 하는 노력으로 만들어진 것이다.

fsh를 시도하는 경우는 일차적으로 클로미펜 치료에 성공하지 못한 경우이다. 이들 중 다수에서 lh 상승과 fsh 저하가 관찰되며, 이는 다낭성 난소 중후군이나, 배란의 이상이 있는 여성들에게서도 흔히 발견되는 소견이다. 약물에 대한 초기 반응이 적절치 못하다면 fsh와 hmg를 같이 주사하기도 한다.

fsh의 부작용은 유방압통, 주사부위의 부종이나 발적, 복부 팽만감, 기분의 변화, 복부의 통증 등이 있다. 그 중에서 가장 심각한 부작용 중의 하나는 난소과자극증후군으로, 난소가 붓고, 통증이 생기는 증후군이다. 클로미펜보다 심하지는 않지만 일부의 여성은 기분의 변화를 겪기도 한다.

인체융모성선자극호르몬(hcg)은 임신 시에 태반에서 분비되는 호르몬으로 임신한 여성의 소변에서 추출되며, 황체호르몬 분비 호르몬(lh)과 화학 구조와 작용이 비슷한 호르몬이다.

배란 36시간 전에 LH가 급상승하는 것과 같은 기전으로 hcg는 우성 난포가 난자를 배출할 수 있도록 자극한다. 배란은 hcg를 주입한지 36시간에서 72시간이 되면 일어난다.

의사는 초음파와 혈중 에스트로젠 수치로 언제 hcg를 주입해야할 지 결정한다. hcg를 주입한 후에도 배란이 일어나지 않으면, 다시 hmg나 fsh의 사용을 고려해봅니다.

난포가 잘 발달된 후에 hCG주사제를 사용함으로써 배란을 유도할 수 있다. 주사 후 약 38~40 시간 후에 배란이 일어난다. ²⁾

난자채취도 주사 후 34~36시간 후 (배란 직전) 에 한다.

HCG 주사는 난소 과자극증후군(ohss, ovarian hypersensitivity syndrome)

• 다태임신 - 과배란유도와 더불어 보조생식술 시 다태임신의 가능성이 증가하는데, 그 이유는 과배란 유도로 하나 이상의 난자가 배란이 되고, 하나 이상의 배아가 이식되기 때문이다. 다태 임신이 되면, 유산이나 조산의 위험도가 높다. 저체중아, 태아 가사의 위험도 증가할 수 있다
• 난자 채취시술과 연관된 부작용 - 과배란된 난소에서 난자를 채취하는 합병증이 있을 수 있는데, 초음파감시하에 질식으로 흡인바늘을 이용한 난자 채취 시 출혈, 감염, 장이나 방광 및 혈관의 손상 등이 있을 수 있다.