Fragile-X 증후군은 원인이 밝혀진 유전성 지능저하의 가장 흔한 원인 질환으로 1969년 Lubs가 X-염색체에서 취약부위를 처음 관찰한 이래 명명되었다. 1943년 Martin과 Bell 이 X-연관열성유전방식으로 유전되는 정신지체의 큰 가계를 보고한 이래 Martin-Bell 증후군 이라고도 한다. 1977년 Sutherland가 특수한 염색체 검사로 X-염색체 장완의 끝, 정확히 Xq27-q28 부위가 끊어져 보임을 밝힘으로써 Fragile-X 증후군이 X-연관열성유전방식으로 유전됨을 확인하였다.

유전 양식은 성염색체 열성 유전방식을 취하지만 그러나 전형적 유전 방식을 따르지 않으며 무증상의 남자 (Normal Transmitting Male; NTM)에서 유래하여 보인자인 딸을 거쳐 대를 거칠수록 표현형이 심해지고 확실해지는 양상을 보인다.

특히, 남성에서 임상증상이 두드러지게 나타나는데, 여성의 경우 정상인 다른 X-염색체가 활성화되면서 임상증상이 완화될 가능성이 있으나(유전 양식은 성염색체 열성 유전방식과 유사하다), 남성의 경우 1개인 X-염색체가 손상되었을 경우, 다른 염색체가 보완해 줄 수 없기 때문이다.

발병율은 인종에 따른 차이가 크게 나타나지 않으며,

• 남성에서는 2000-4000명 당 1명,
• 여성의 경우 4000-8000명의 1명꼴로

발생한다.

특별히 정신지체의 가족력이 없는 가계에서도 발생된다.

그러나 Thomas 등에 따르면 여성 259명 중 1명은 Fragile-X의 보인자(Premutation)를 가지는 것으로 보고된다.

국내에서는 인구에 근거를 둔 발병율은 조사된 바 없으나 한 보고에 따르면 정신지체를 가진 한국 남아에서 Fragile-X 증후군의 빈도를 6% 정도로 보고한 바 있다. 또한 특수 교육시설에 등록된 정신지체 남아 중 1.3%가 Fragile-X 증후군인 것으로 보고되었다.

1991년 Verkerk 등과 Yu 등의 두 그룹에서 취약 X 염색체증후군의 유전자 FMR-1 (fragile X mental retardation 1) 을 발견했다. 이어 같은 해 Fu 등이 FMR-1 유전자 상부에 위치한 CGG라는 DNA 염기서열의 반복횟수가 비정상적으로 증폭됨으로써 이 질환이 초래됨을 보고하였다. 정상인은 반복횟수가 6-50회 정도에서 정규 분포를 이루고 있는 반면, 보인자는 불완전 돌연변이로 대개 임상증상이 없는 여자의 경우 50 ~ 200회이며, 임상증상이 있는 완전돌연변이의 경우 200회 이상임을 보고했다. 그러나 왜 FMR-1 유전자 상부의 CGG의 증폭이 이 질환을 초래하는지 여러 가설이 있으나 아마 CGG 증폭은 FMR-1 유전자의 정상기능을 억제하는 것으로 추정된다. FMR-1 유전자는 여러 조직에서 비교적 특이적으로 발현하는데 뇌, 고환, 심장, 림프구 등에 주로 발현함. 아직 FMR-1 유전자의 산물이 어떤 역할을 하는지 규명되어 있지 않으나, RNA라는 또 다른 유전정보물질과 결합하는 단백질이라고 알려져 있다.

환자 혈액에서 DNA를 추출하여 유전자분석을 하는 DNA 진단방법을 사용하며 매우 정확함. 취약 X 염색체증후군의 유전자 검사를 위한 적응증으로는

1. 원인불명의 지적능력장애, 발달지연, 학습장애를 가진 남여
2. 자폐증과 유사한 증상을 가진 남여
3. 진단되지 않은 지능장애 또는 취약 X 염색체증후군의 가족력이 있는 개인
4. 과거 염색체검사에서 정상이었거나 결론을 내릴 수 없게 된 경우
5. 보인자인 산모의 태아 등이 있다.

유전성 정신지체의 가족력이 있는 가족구성원에서 말초혈액의 유전자검사를 시행하여 보인자 여부를 확인함. 보인자의 경우 수정란, 융모막, 양수세포에서 착상전 또는 산전 유전자검사를 시행하여 수정란 또는 태아가 이환되었는지 정확히 진단할 수 있다.

임신 중 권장시기는 9~20주 임.선별검사는 산모의 혈액을 채취하여 DNA를 추출한 후 유전자분석을 시행함.

취약X증후군 선별검사를 시행한 후, 취약X증후군이 의심되는 경우에는 정밀검사(Southern blot analysis)를 통하여 취약X증후군을 확진함.

행동장애가 가장 중요한 임상특성이다. 행동특성에는 강박증, 활동항진, 집중력 결핍, 기분변동, 자폐증 등

1. 행동과다 - 돌발적이고 잠시도 앉아 있을 수 없는 행동,
2. 충동성 - 참을성이 없고, 항상 생각보다 행동이 앞섬,
3. 부주의와 태만 - 현저한 집중력 문제, 일정 시간 동안 한 가지 게임이나 문제를 지속해서 풀 수가 없음,
4. 불안정 - 한 자리에 일정시간 앉아있을 수 없고 항상 앉았다 일어났다 하는 등의 불안한 행동특성을 보인다.

위의 행동특성은 환아가 성장하면서 향상될 수 있다.

이런 행동특성은 다른 질환들과 연관성 있고‘활동항진증’이라고 진단받은 많은 사람에게서 동시에 나타난다. 몇몇의 위의 행동특성을 가진 환아들은주의력결핍- 과잉운동장애로 진단을 받기도 한다.

외모상 특이한 기형은 없고 신장과 체중이 정상적이거나 큰 키를 가진다. 관절의 과신전, 사시, 잦은 삼출성 중이염 등이 문제가 되기도 하고 경련이 있을 수도 있다.

• 중등도-고도의 정신지체, 학습장애
• 긴 얼굴, 크고 튀어나온 귀, 거대고환
• 과잉행동, 자폐 증상(약1/3), 손 흔들기, 손 물어뜯기, 반복해서 말하기, 단어, 언어장애 등
• 특히 어린 소년들에서는 신체적인 표현형이 미미함.
• 일반적으로 남자들은 독립적으로 생활이 불가능함.

• 여성에서는 빈도수도 낮고 증상이 심하지 않음.
• 경도-중등도 정신지체, 학습장애- 여성의 약 1/3은 상당한 지적 장애를 보임.
• 긴 얼굴, 큰 귀 (한쪽 또는 양쪽) (남성보다 여성에서 좀더 미미함)
• 시선회피, 주의력 결핍문제, 수줍음, 사회적 불안 등

생후 1년까지 적어도 3번 이상의 정기적 검진이 필요한데 이 시기에 안과적 검진으로 사시유무를 검진하며, 이비인후과적 진료로는 중이염이나 청력장애 유무를 검진함. 심잡음이 들린다면 심초음파 검사를 하여 승모판의 부전증이 있는지 검사함. 성장과 발달의 정기적인 체크도 필요한데 특히 행동장애 유무를 면밀히 조사해야 함. 1세 이후에는 1 ~ 5세 사이, 5 ~ 13세 사이, 13 ~ 21세 사이에 각각 1회 이상의 정기적 검진이 이루어져야 함. 의학적 합병증이 동반될 경우 적절한 약물과 외과적 치료를 시행하며 행동수정요법 등의 특수한 교육이 요구되기도 함.

정상적인 수명을 누릴 수 있으나 지능지수가 대개 30 ~ 55에 해당하여 삶의 질이 떨어진다. 그러나 교육에 의해 어느 정도 극복될 수 있다. 성장은 평균 이상으로 신장, 체중 모두 평균 이상임. 운동발달지연이 있을 수 있으나 이내에 정상 수준에 도달함. 행동장애 중 감정조절이 안 되고, 부산하며 주의가 산만함. 때로는 자폐적인 양상을 보이기도 하고 말을 더듬거나 언어가 지연되기도 함.

성장하면서 턱과 코가 커지며 특히 사춘기 이후 고환의 크기가 매우 커지는 것이 특징임.

FMR-1 유전자와 관련되어 나타날 수 질환은 다음과 같다.

• 조기폐경 (Premature Ovarian Failure; POF)
• 다낭성 난소 증후군 (Polycystic ovarian disease)
• Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome

http://www.fraxa.org/