임신 중 고혈압성 장애 (Hypertensive Disorder in Pregnancy)

임신 중 고혈압 (hypertension) 수십년간 많은 연구가 있었으나 아직 정확한 원인과 해결책이 없다. 모든 임신의 5~10%에서 발생하며, 출혈, 감염과 함께 임신의 주요한 3대 합병증 에 해당한다. 이 중에서도 자간전증 (Preeclampsia) 증후군이 가장 위험하다. 이 자간전증후군은 임신성 고혈압 (Gestational Hypertension)의 50%에서 발생하며, 전체 임신의 약 3.9% (Martin, 2012)에서 발생한다.

WHO는 전세계적으로 모성사망에 대한 자료를 수집하여 정리하는데 2006년 기준으로 약 16%를 차지한다. 이는 다른 주요 사망원인보다 매우 높은 것이다. (출혈 13%, 유산 8%, 패혈증 2%) 이러한 고혈압 관련 모성사망의 절반이상이 예방이 가능하다는 사실이 중요하다.

NHBPEP(2000) ¹⁾에서 제시된 개념이 지난 20년간 사용되었다. 임신 중 혈압성 장애 (Pregnancy hypertension)을 update 하기 위해 ACOG에서 Task Force 를 만들었다. 기본 개념은 다음과 같이 그대로 유지되었다.

• 임신성 고혈압 (Gestational Hypertension) - 자간전증 (Preeclampsia)가 없으면서 분만 후 12주 내에 소실되는 고혈압
• 자간전증 (Preeclampsia), 자간증 (Eclampsia) 증후군
• 모든 만성 고혈압
• 만성 고혈압에 병발된 자간전증 (Preeclampsia)

고혈압은 수축기 140 mmHg 이상 혹은 이완기 90 mmHg 이상 일 때 진단한다. (예전엔 평소 혈압 보다 수축기 30 이완기 15 이상 상승하면 진단하는 방법도 있었으나, 임신 전후 합병증에 차이가 없어 이제 사용하지 않는다) 다만, 140/90 이하에서도 자간전증 (Preeclampsia), 자간증 (Eclampsia) 증후군이 발생할 수 있으므로 갑자기 혈압이 상승하면 (특히 임신 후반기) 주의깊은 관찰이 필요하다 (그림의 예를 보면 환자A,B는 둘다 임신 36주 까지 "정상혈압"이지만, 환자B는 이미 32주 정도부터 고혈압성 질환이 시작되었다고 볼 수 있다. 이렇게 정상혈압 범주에 들어가지만, 병이 진행되는 시기를 델타 고혈압 시기 라고 부른다.)

임신 중기 이후에 처음으로 혈압이 140/90이상이 되었으며, 단백뇨는 없는 경우이다. 이의 거의 50%에서 자간전증 (Preeclampsia)으로 발전한다.

• 혈압이 계속 올라가는데 단백뇨가 없다고 해서 간과하는 것은 산모와 태아에게 모두 위험하다.
• 약 10%의 자간증은 명백한 단백뇨가 발생하기 전에 일어난다. (Chesley 1985)
• 전자간증으로 발전하지 않고, 분만 12주 이내에 혈압이 정상으로 회복되면, 일과성 고혈압으로 간주할 수 있다.

자간전증 혹은 전자간증이라고 한다. "모든 신체장기에 영향을 주는 임신 시 발생하는 증후군" 이다. 하지만, 아직도 단백뇨가 중요한 객관적인 표지자가 되기 때문에 간단하게 "임신성 고혈압과 단백뇨가 병발하는 질환"으로 정의할 수도 있다.

• 초산모의 3~10% (Staff 2014)
• 경산모의 1.4~4% 에서 발생한다. (Roberts, 2011)

• 상기 서술한 고혈압 (수축기 140 mmHg 이상 혹은 이완기 90 mmHg 이상)

그리고

• 단백뇨(Proteinuria) ≥ 300 mg/24h 혹은
  Urine Protein: creatinine ratio ≥ 0.3 (24판 추가) 혹은
  지속적인 Dipstick 1+ (다른 방법이 없을 때)

혹은 (Sibai, 2009) (24판 변경) (2013 Task Force)

• 혈소판감소증 Platelets < 100,000/μL
• 신장기능저하 Creatinine > 1.1 mg/dL 혹은 기저치에서 두배 증가 (다른 신장질환이 없는 상태에서)
• 간기능저하 AST, ALT 정상의 두배 증가
• 뇌증상 두통, 시력저하, 경련
• 폐부종

다만, 하루 중에 소변의 농도는 많이 변하기 때문에, 랜덤 1+ 보다는 단백질:크레아티닌 비율을 기준을 사용하는 것이 24시간 채취의 더 좋은 대체품이다.

"mild", "moderate" 라는 것이 있었으나, 오해의 소지가 있다. (2013 Task Force) ²⁾ 지금은 중증 (Severe) 인지 아닌지 (nonsevere) 로 나눈다.

최저혈압 뿐만 아니라 최고혈압도 기준에 포함되었고, 단백뇨는 삭제되었다. 태아발육지연은 2013 Task Force에서 삭제하였으나, 24판에 그대로 나옴.

다른 원인이 없는 발작 (Convulsion) 을 동반한 자간전증.

발작은 전신적이며 분만 전, 도중, 이후에 발생한다. 10%는 분만 후 48시간 이후에 발생한다.

• 모든 분만의 1/2000에서 발생한다.

임신 20주 이전에 혈압이 140/90 mmHg 이상이 진단되고, 새로운 단백뇨 혹은 다른 자간전증 증상이 동반된 경우이다.

순수한 자간전증에 비해 조기에 발생하며, 증상이 더 심각한 경우가 많고, 태아의 발육부전이 자주 동반된다.

• Abnormal trophoblastic invasion (incomplete trophoblastic invasion)
• Immunological maladaptive tolerance
• Maternal maladaptation (Cardiovascular/inflammatory)
• Genetic factors

Endothelial dysfunction, Vasospasm, Ischemia
                      ⇓
           Disturbances in Multiple organs
(CVS, Blood, Kidney, Liver, Brain, Placenta)

불가. 아직 발병을 예측하기 위한 신뢰할만한 검사방법이나 지표는 없다.

• Angiogenic factor (VEGF, PlGF) 에 대한 WHO multicenter trial 연구 진행중.. (Sunderji, 2009)

Low dose Aspirin (50~150mg Daily Late 1st trimester)

• 메타분석에서 10% 위험 낮춘다. (Askie, 2007)
• 2013 Task Force에서 권장. 고위험 산모의 경우 (24판 변경)

임신성 고혈압의 치료는 조기 진단, 세밀한 내과적 관리, 적절한 시기의 분만이 필수적이다. 분만이 궁극적인 치료방법이다. 중증도, 임신주수, 자간전증의 유무에 따라 관리한다.

기본 목적은

1. 산모와 태아에 가능한 최소한의 손상을 주고 임신을 종료
2. 잘 생존할 수 있는 영아의 분만
3. 산모의 완전한 건강의 회복

항상 명확히 진단이 되는 것이 아니다. 명백한 고혈압이 없어도, 자간전증이 의심되는 경우 더 자주 병원을 방문할 수 있도록 할 것을 권장. (2013 Task Force)

파크랜드 병원은 최저혈압이 80 넘거나 일주일에 약 1kg(2pound) 가 넘게 체중이 증가하면 매주 F/U 한다.

새로 발생한 고혈압이 있는 산모 (특히 고혈압이 지속/악화되거나 단백뇨가 발생하는 경우)는 입원하여 관찰한다.

• 세밀한 진찰 (두통, 시력, 통증, 체중)
• 매일 체중 측정
• 최소 2일 간격으로 뇨단백 검사
• 4시간 마다 혈압측정 (잘 때 빼고)
• Serum Creatinine, OT/PT, Platelet 검사 ( Uric acid, LDH, PT/PTT ?)
• 태아 평가 (Fetal size, AF volume, NST, Biophysical profile, L/S ratio)

• 신체활동제한이 효과가 있다. 하지만 ABR은 바람직하지 않다. (24판 변경)(2013 Task Force)
• 충분한 단백질과, 영양을 공급한다. 소금과 수분섭취는 제한하지 않는다.

이후의 관리는 중증도, 임신주수, 자궁경부의 상태에 따라 결정된다.

입원치료/외래치료 모두 가능하며, 치료성공에서 중요한 것은 얼마나 세밀하게 추적관찰을 하느냐 이다.

임신의 종결이 자간전증의 유일한 완치방법이다.

• 두통, 시력감소, 상복부통증은 경련이 발생할 수 있다는 신호이며, 뇨감소도 심각한 징후이다.
• 중증 자간전증은 항경련치료와 고혈압치료 후 분만이 필요할 수 있다.
• 입원치료 후에도 증상의 호전이 없으면 분만을 고려한다.
• 자궁경부의 상태에 따라 유도분만이나 제왕절개수술이 필요할 수 있다.

90년대초 까지 중증 자간전증 산모는 모두 즉시 분만하는 것이 원칙이었다. 지난 25년간 조산인 경우 태아의 생존률을 높이기 위해 분만을 지연 시키는 기대요법(Expectant management) 에 대한 연구가 이루어지고 있다.

• betamethasone 12 mg IM 두 번 24 h 간격
• dexamethasone 6 mg IM 네 번 12 h 간격

24-32주에서 지연분만이 뚜렷한 이득이 있다는 보고는 없다.

2011년 Society for Maternal-Fetal Medicine 에서 34주 이전의 자간전증 산모에서 선택적으로는 해볼만 하다고 결정함. 2013 Task force는 이에 동의함. (24판 변경)

24판 저자들은 더 보수적인 입장인데, 이는 임신을 종결하는 가장 큰 목적은 산모를 보호하기 위한 것이며, 산모에게 득이 된다는 증거가 없고, 태반박리, 폐부종, 자간증, 뇌혈관출혈, 모성사망이 증가하기 때문이라고 함.

• 23주 이전은 생존가능성이 없기 때문에 즉시 분만 (24판 변경)(2013 Task force)
• 23주~26주는 불명확 (23주에는 18%생존. 24-26주는 60%에 육박. 26주에는 90% 생존 )

산모의 고혈압을 악화시키지 않으며, 태아의 호흡기 장애를 감소시키고, 생존률을 증가시킨다. (Amorim 1999)

권장되지 않는다. (2013 Task force)

임신삼분기에 가장 흔하며, 만삭에 가까워 질 수록 더 빈번해진다.

1. Mg를 이용 (부하+유지) 한 경련의 조절
2. 혈압조절
3. 이뇨제 회피, IV수액 투여 제한, 고삼투압제제 회피
4. 분만

중증 자간전증이나 자간증에서 투여 용량이 같다. 분만중, 분만후 24시간동안 투여한다.

• 정맥주사 투여나 근육주사 투여나 효과는 같다 (Salinger, 2013)
• 고혈압을 치료하기 위해 투여하는 것이 아니다.

혈중농도 4~7 mEq/L (4.8~8.4 mg/dL, or 2.0~3.5 mmol/L )에서 경련이 거의 예방된다.

무릎반사 (Patellar reflex)는 10 mEq/L( 12 mg/dL )에서 소실된다.

• 10 mEq/L 에서 호흡이 약해지고
• 12 mEq/L 가 되면, 호흡 마비/정지가 온다.

마그네슘 중독 시 calcium gluconate 혹은 calcium chloride, 1 g IV 투여하면 대개 호전됨.

마그내슘은 대부분 신장을 통해 배설되기 때문에 신장기능이 저하되었을 경우 유지용량의 조절이 필요하다. 4g 부하용량은 안전하다. 혈중 Creatinine >1.0 mg/mL 이면 혈중 마그네슘 농도의 측정이 필요하다.

자궁에 영향이 적다.

• 자궁의 수축력을 저하시키지만 부하용량 투여 시의 일시적인 현상이다. (Levono 1998)
• 자궁의 수축력 저하는 용량에 비례하고 혈중농도가 적어도 8 to 10 mEq/L은 되어야 한다. (Watt-Morse, 1995)³⁾

투여 즉시 태반을 통과 하여 태아의 혈액과 양수에 분포하여 평형을 이루게 된다.

• 태아의 심박동에 영향을 줘서 beat-to-beat variability가 감소하는데 임상적으로 중요하지 않은 정도이다. ( Hallak 1999)
• 심각한 고마그네슘혈증의 경우 신생아의 아프가 점수를 감소시키고, 기관삽관, 입원일수를 증가시킨다. (Abbassi-Ghanavati, 2012)
• VLBW인 경우 뇌성마비 감소의 가능성이 있다.
• 장기간 (조기진통 억제를 위해 수일간) 사용시 신생아 골감소증을 일으킬 수 있다.

심각한 고혈압은 뇌출혈, 고혈압성 뇌염, 경련을 일으킬 수 있다.

목표는 160/110 mmHg 혹은 그 이하로 조절하는 것이 권장된다. (2013 Task Force) (24판 변경) 급성 고혈압의 조절은 아래의 방침을 참고한다.

5mg IV 주고, 5~10mg을 15~20분 마다 정상이 될 때까지 투여

총 투여량을 제한하기도 하지만 불명확.

α1- and nonselective β-blocker.

• 파크랜드 - 10 mg IV 주고, 조절안되면 10분마다 두배 증량하여 투여 가능(한회 최대 40mg까지)
• ACOG 2012 - 20 mg IV 주고, 조절안되면 10분마다 두배 증량하여 투여 가능(한회 최대 80mg까지, 하나의 치료 주기에 총 220 mg 넘지 않도록)

산모의 빈맥, 심계항진은 Labetalol 이 Hydralazine 보다 적다.

초회 10 mg p.o 주고 조절안되면 30분마다 반복.

• 설하투여는 더이상 권장되지 않는다.
• labetalol 과 비교했을 때 명백히 어느 것도 더 우월하지 않으나, Nifedipine 이 더 빨리 혈압을 내린다. (Scardo, 1999; Shekhar, 2013; Vermillion, 1999)

분만전에 권장되지 않음. 폐부종을 치료하기 위해 제한적으로 사용됨.

Lactated Ringer solution 이 흔히 투여 된다. 구토, 설사, 과도한 출혈 등이 없는 한 시간당 60~125mL을 넘지 않도록 한다.

• 일상적인 Invasive Hemodynamic Monitoring 는 권장되지 않는다. (ACOG 2013)
• 자간전증이 hemoconcentration과 관련되어 있기 때문에 혈액량을 늘리는 치료가 적절할 것 같이 보이지만, volume expansion 을 해도 성과에 차이가 없으며, 오히려 태아의 주산기 사망률과, 산모의 morbidity를 높인다. ( Ganzevoort, 2005)

Mg Sulfate가 다른 항경련제보다 우월하다. Mg투여가 자간증 발생 위험률을 58% 낮춘다.( Magpie Trial Collaboration Group 2002)

nonsevere gestational hypertension 에서 Mg를 써야하는지는 논란이 있다. ( 22판 2005년 부터 안써도 되지 않을까? 이런식으로 나옴.)

자간증 혹은 중증 자간전증의 경우 Mg Sulfate를 투여해야한다. 경증(mild) 자간전증은 투여할 필요가 없다고 제안(suggest) 했다. (2013 Task Force)

• 2013 Task Force 에서는 혈압이 160/110 이하이고 증상이 없으면 무조건 줄 필요는 없다고 함. (즉 단백뇨만 있고 혈압이 140/90 좀 넘는 산모)
• 24판에서는 아직 nonsevere / severe 구분이 애매하고, mild 에서도 1/100 에서 자간증이 생기니까 알아서 판단하시오.. 이런식으로 서술. (24판 변경)

약 5%의 자간전증은 분만 후에 생긴다. ⁴⁾ Postpartum Hypertension참조.

혈압약은 Labetalol, Nifedipine, Methyldopa가 우선적으로 사용된다.

안지오텐신변환효소억제제 (ACEI), 안지오텐신수용체차단제 (ARB), 레닌억제제 (RI), 이뇨제 등은 금기이다.

하루 250mg 2회를 시작으로 2일이상의 간격을 두고 증량

다른 위험인자(조기발병한 자간전증, 34+0주 이전 조산, 1회 초과의 자간전증의 과거력 )가 있는 만성고혈압 산모는 첫삼분기 끝날즈음부터 저용량 아스피린( 60-80mg 매일)을 복용하는 것이 전자간증예방에 도움이 될 수 있다.

초음파로 태아발육제한이 있는지 초음파 검사로 확인하는 것이 좋다.

태아발육제한이 있으면 태반관류의 적절성을 알기 위해 제대동맥도플러혈류검사를 시행하는 것이 좋다.

34+0 이전이고 자간전증이 동반되었다면 태아 폐성숙을 위해 스테로이드를 투여하는 것이 권장된다.

혈압만 높고 다른 합병증이나 태아의 이상이 없으면 38+0주 이전에 분만하는 것은 권장되지 않는다.

만성고혈압에 자간전증이 병발하였으나, 중증자간전증이 아니라면, 37+0주 까지 보존적치료를 해도 된다.

주수와 폐성숙 유무에 상관 없이 다음과 같은 증상이 자간전증에 동반되었을 경우 즉각적인 분만이 권장된다.

1. 조절이 안되는 심각한 고혈압
2. 경련
3. 폐부종
4. 태반박리
5. 범발성혈액응고장애
6. 태아곤란

34+0 이전의 중증자간전증 산모의 보존적 치료는 적절한 산모/신생아 집중치료가 가능한 기관에서 행해져야한다.

34+0 주 이후의 중증자간전증 산모의 보존적 치료는 권장되지 않는다. (34+0 넘으면 분만한다)

• 30주 이전에 자간전증으로 진단된 초산모는 40%에서 다음 임신에 재발한다.(Sibai 1986, 1991)
• 37주에 자간전증때문에 분만한 산모의 23%에서 다음 임신에 재발한다. (Bramham 2011)
• 조산과 태아발육지연도 위험성 증가.
• 32~36주에 자간전증이 있었던 경우 두배 증가 (25% vs 14%) (Lykke 2009)
• HELLP 의 경우 5~26% 재발 (Habli, 2009; Sibai, 1995)