임신 중 갑상선질환 선별검사 - 의학 (Medicine)

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======임신 중 갑상선질환 선별검사 ======

[[임신]]은 갑상선 및 갑상선 기능에 지대한 영향을 미치는데, 요오드 섭취량에 따라 차이를 보이긴 하지만 갑상선의 크기가 적게는 10%, 많게는 30%까지 증가하고 T3, T4 생산량도 50% 정도 증가하기 때문에 충분한 양의 요오드를 보충해주지 않으면 임신 후기에 갑상선기능저하증이 될 가능성이 높아진다.

문제는 이러한 임신 중 갑상선 기능 변화가 임신 자체뿐 아니라 임신부나 태아의 건강에까지 영향을 준다는 데 있다.

임산부 중 2~3%가 [[TSH]]가 증가되어 있다. 
미국 갑상선 학회 (ATA)에서는 임신초기 [[tsh|TSH]]의 선별검사를 권장하고 있다.

=====정의=====

> 임신 중 현성 갑상선기능저하증은 TSH 의 증가(＞4.0 mIU/L)가 유리 T4 의 감소((2.5 또는 5퍼센타일 (percentile)보다 낮은 경우))와 동반된 경우로 정의한다.

> TSH 가 4.0-10.0 mIU/L 이지만 유리 T4 가 정상인 경우에는 무증상갑상선기능저하증으로 분류하며, TSH 가 10.0 mIU/L 이상이면 유리 T4 농도에 관계없이 현성 갑상선기능저하증으로 분류한다.

[[https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/thy.2016.0457|2017 Guidelines of the American Thyroid Association]]

2017년에는 미국갑상선학회의 가이드라인이 개정됐다. 학회의 변경된 가이드라인에 따르면 임신 초기이면서 갑상샘질환이 없는 산모는 갑상샘자극호르몬치를 **4.0 uIU/mL** 이하로 유지해도 좋다. 하시모토갑상선염이 있는 산모에서는 기존대로 갑상샘자극호르몬치가 2.5 uIU/mL 이상이면 갑상샘호르몬 치료를 하도록 권고된다

[[https://www.thyroid.kr/board/list.html?num=743&start=0&sort=count%20asc&code=notice&key=subject_body|2023 대한갑상선학회 임신 중 및 산후 갑상선질환의 진단 및 치료 권고안 개정안 ]]

> 임신 중 갑상선 기능이상을 진단하는 검사 중 가장 유용한 검사는 TSH 이다. (Strong recommendation, Moderate-quality evidence)
>  임신 분기별 혈중 TSH 의 정상범위는 지역별 자료를 통해 제시된 근거자료를 바탕으로 제시되어야 한다. 이 경우 갑상선 질환이 없고, 갑상선자가항체가 음성이며, 적정량의 요오드를 섭취하고 있는 일반 임신부를 대상으로 설정되어야 한다.(Strong recommendation, Moderate-quality evidence)
>  지역적 특성을 고려한 임신 분기별 TSH 의 정상범위가 설정되어 있지 않다면, 임신 1 분기 혈중 TSH 의 정상 상한선은 **4.0 mIU/L** 로 제안한다. (Weak recommendation, Low-quality evidence)
=====생리=====
임신중의 구조적, 기능적인 변화들은 갑상선 질환을 진단하는데 혼동을 주기도 한다.

hCG의 상승도
갑상선호르몬에 영향을 주는데 임신 8-14주 때에 hCG의
증가에 의해 일시적인 TSH의 감소가 나타나며, 임신부의
20% 정도에서 정상 이하로 TSH가 감소한다. 한편 hCG에
의해 갑상선이 자극되므로 이 기간중 fT4는 약간 증가할 수
있다. 따라서 임신중에는 TSH의 감소가 있더라도 갑상선
기능항진증의진단에는신중해야한다.

모체의 thyroid-binding globulin의 level이 증가한다. 임신기간중의 estrogen의 증가는 TBG의 합성을 약 2-3배 증가시키지만 혈청내의 free T4와 free T3의 농도에 영향을 미치지 않는다.

현재 갑상선 질환의 진단에 중요한 역할을 하고 있는 thyrotropin or thyroid stimulating hormone (TSH)은 임신 초기에 감소하는데 이는 hCG의 **weak TSH effect**때문이다.

임신초기의 hCG 증가는 갑상선에 대하여 TSH와 유사하게 작용하여 T3와 T4의 분비를 자극하고, 분비된 T3, T4는 뇌하수체에 대하여 음성 되 먹이 작용을 하면서 TSH를 감소시킨다(figure).

임신 2,3기에는 태반에서 제2형, 제 3형 deiodinase가 증가하기 때문에 말초에서 갑상선 호르몬의 분해가 증가한다.

{{:med:gestational_age-specific_tsh_ft4.jpg|Gestational age-specific values for serum thyroid-stimulating hormone (TSH) levels (black lines) and free thyroxine (T4) levels (blue lines).}}

Gestational age-specific values for serum thyroid-stimulating hormone (TSH) levels (black lines) and free thyroxine (T4) levels (blue lines).
====Free T4====
FT4는 결합단백에 결합되어 있지 않은 T4로 총 T4
의 0.03%에 불과하다.  때문에 //임신으로 인해 결합단백
이 증가되어 결합된 형태의 T4가 고농도로 존재하는 
경우,  picomole  수준인 극소량의 FT4를 측정하는 것은 
더욱  어려운  일이  된다.//

FT4 측정을 위해 정확한 LC/MS/MS 방법을 이용할 수 없다면 검사실에서  사용  중인  검사법을  이용하되  각  측정법의 
한계를 숙지하고 있어야 한다. 그러나** 임신 중에는 어떤 방법으로 측정하든 FT4보다 혈청 TSH가 더 정확
하다**.

^ ^1st trimester^2nd trimester^3rd trimester^
|TSH (mIU/L)|0.3 - 4.6|0.4 - 4.1|0.2 - 3.2|
|Free T4 (pmol/L)|12.1 - 19.6|9.6 - 17.0|8.4 - 15.6|
|Free T4 (ng/dL)|0.94 - 1.5227|0.7458 - 1.3207|0.6526 - 1.2119|

0.8～1.8 ng/dL (10～22 pmol/L)((참고 범위는 환자의 나이나 성별, 모집단, 검사 방법 등 매우 다양항 요인의 영향을 받다.
따라서, 진단검사의학 결과지에는 검사 결과와 함께 반드시 참고 범위가 기재되어 있다. 또한 검사 결과는 담당 주치의나 진단검사의학 전문의에 의해 의학적 해석이 이루어져야 함.))

> 임신 중 저티록신혈증에 대한 LT4 치료는 권장되지 않는다. (Strong recommendation, high quality evidence)

=====갑상선기능저하증=====

임신 중 현성갑상선기능저하증(OH)은 태아의 **신경인지 발달**에 악영향을 주고 **임신합병증** 증가와도 관련이 있는 것으로 밝혀졌고(NEJM 1999;341:549-55), 비교적 일관성은 낮지만 [[#무증상 갑상선기능저하증|무증상갑상선기능저하증(SCH)]]역시 이에 대한 연관성이 보고된 바 있다.

임신 중 갑상선기능저하증은 태아의 신경인지 발달에 나쁜 영향을 줄 뿐 아니라,
임신합병증의 증가와 관련성이 있다고 알려져 있다.

임신 전의 [[med:hypothyroidism|]] 및 임신 중의 갑상선 기능 저하증은 **반드시 치료**해야 하는데

* [[med:유산|유산]]
  * [[med:preterm_labor|조기분만]]
  * [[med:hypertensive_disorder|산모의 고혈압]]
  * 산후 출혈
  * 태아의 저체중
  * [[med:mental_retardation|태아의 신경 발달 장애]]

등을 유발 시킬 수 있기 때문이다.

또한 임신부의 10~20% 정도에서 해당하는 **TPOAb** 또는 **TgAb** 양성 환자의 경우 임신 후기에 TSH 수치가 4.0mIU/L 이상으로 상승하거나(16%) 산후갑상선염 발생 가능성(33~50%)이 증가하는 것으로 관찰됐다.

=====검사=====

====자가항체====
> **갑상선 기능이 정상**인 임신 여성 중 **TPOAb** 또는 **TgAb** 양성인 여성은 임신 확인 시와 임신 중반까지 매 4주마다 혈청 TSH 농도를 측정해야 합니다. ((2016 guideline, Strong recommendation, high-quality evidence))

===항갑상선과산화효소 항체 TPOAB===
[[TPOAb]] 의 측정은 자가면역성 갑상선질환(Autoim- mune thyroid disease, AITD)을 발견하는데 있어 가장 예민한 검사법이다. 예민한 측정법을 이용하는 경우, 하 시모토 갑상선염 환자의 95% 이상에서 양성이며, 그레이 브스병 환자의 대부분 (약 85%)에서 양성이다. 임신 초기 에 TPOAb 양성이면 산후 갑상선염이 발생할 위험이 높 다

과거에 미소체 항체(microsomal antigen)로 불리던 것 이 갑상선과산화효소(thyroperoxidase)임이 밝혀진 후 현 재는 이에 대한 자가 항체도 항갑상선과산화효소 항체 (anti-thyroperoxidase antibody, TPOAb)로 불리고 있다. 종래의 측정 방법은 적혈구의 세포막에 미소체 항원을 붙 여 혈청과 반응시 응집이 일어나는 것을 관찰하는 혈구응 집법으로 시행되었으나 현재는 주로 효소면역법 또는 방 사면역법으로 측정되고 있다.

===갑상선글로불린 항체 TgAb===
정상 성인에서도 약 10% 정도 검출되며 65세 이상 의 여성에서는 15%에서 나타난다.

임상적으로 TgAb 측정의 적응증은
  - 요오드 결핍 지 역에서 결절성 갑상선종이 있는 경우 AITD의 진단, 
  - Endemic goiter에서 요오드 치료의 monitoring, 
  - 분화 갑상선 암 환자에서 Tg를 측정하는 모든 경우(Tg 측정 치의 적절성 확인 목적), 
  - TgAb 양성인 분화 갑상선 암 환자의 추적(이 경우 반드시 항상 같은 회사의 측정 키트 를 이용할 것이 권고된다.)

등이다

====합병증====

**임신 일분기에 TSH가 2.5mIU/L 이상**이면 비정상으로 봐야하고, 이것을 치료하면
다음과 같은 합병증의 발생을 줄일 수 있다.

* [[med:유산|]]
  * [[고혈압]]
  * [[preeclampsia               ]]
  * [[gestational diabetes       ]]
  * [[placental abruption        ]]
  * [[med:제왕절개|]]
  * [[congestive heart failure|울혈성 심부전]]
  * [[med:preterm_labor|조산]]

====분류====
무증상 갑상선기능저하증(subclinical  hypothyroidism,  SCH)  또는 현성 갑상선기능저하증(overt  hypothyroidism,  OH) 로 나눈다.

임신  중  OH와  SCH의  정의 
임신 중 혈청 TSH의 증가는 임신 분기별 정상 범위를  이용하여  정의되어야  한다.

^ ^1st trimester^2nd trimester^3rd trimester^
|TSH (mIU/L)|0.3 - 4.6|0.4 - 4.1|0.2 - 3.2|
|Free T4 (pmol/L)|12.1 - 19.6|9.6 - 17.0|8.4 - 15.6|
|Free T4 (ng/dL)|0.94 - 1.5227|0.7458 - 1.3207|0.6526 - 1.2119|
|Free T3 (pmol/L)|3.8 - 6.0|3.2 - 5.5|3.1 - 5.0|
===현성 갑상선기능저하증===
기능저하증 OH는  FT4의  감소와 
TSH의  증가(＞2.5  mIU/L)로  정의된다.  TSH가  10.0 mIU/L  이상이면 FT4  농도에 관계없이 OH로 정의한
다.  
===무증상 갑상선기능저하증===
FT4가 정상이면서 TSH가 2.5-10  mIU/L일 때 SCH로  정의한다.

무증상갑상선기능저하증 임신부에서
>  TPO 항체가 양성이고 TSH 가 임신 분기별 참고범위 (혹은 TSH 4.0 mIU/L) 를 넘는 경우 LT4 치료를 권고한다.
(Strong recommendation, moderate-quality evidence)

> TPO 항체가 음성이고 TSH 가 임신 분기별 참고 범위 (혹은 TSH 4.0mIU/L) 이상이고 10.0 mU/L 보다 낮은 경우에는 LT4 치료를 고려할 수 있다. (Strong recommendation, moderate-quality evidence)

> TPO 항체가 음성이고 TSH 가 정상인 경우 (임신 분기별 참고범위 이내 혹은 4.0 mU/L 미만) LT4 치료는 권고되지 않는다. (Strong recommendation, high-quality evidence)
====치료 ====
유리 T4는 정상이면서 TSH 의 상승만이 나타나는 불현성
갑상선기능 저하증을 비롯한 모든 형태의 갑상선기능저하증
이 임신 중에 발견되면 즉시 치료를 시작한다.

> TAb+ 임신부에게 셀레늄 투여는 권장되지 않는다. (Weak recommendation, moderate-quality evidence)

> TAb+ 정상갑상선기능 여성에서 임신 중 [[med:유산|유산]] 방지 목적의 LT4 치료는 권장되지 않는다. (Strong recommendation, High-quality evidence)

> TAb+ 정상갑상선기능 여성에서 임신 중 [[med:preterm_labor|조산]] 방지 목적의 LT4 치료는 권장되지 않는다. (Strong recommendation, high-quality evidence)

임신 시에는, 임신전의 levothyroxine용량에 비하여 30~50%의 용량 증가가 필요할 수도 있고,  LT4 용량은 임신 전 투여량의 약 30%정도 증량하여 투약한다.

LT4 용량은 임신 전 투여량의 약 30%정도 증량하여  투약하며,  임신  중기까지는  4주마다,  이후에는 
26-32주 사이에 적어도 한번 갑상선호르몬검사를 시행하여 
용량을 조절한다.

산모가 L-Thyroxine 계열의 약을 하루 한알 (0.05 - 0.1mg) 씩 
보통 피검사 수치가 정상범위가 될 때까지 먹어야 하는데
최대 한달 정도까지 걸릴 수 있다.

약은 태아에겐 안전하지만 산모가 먹는 경우 간혹 심장박동이 빨라지거나
얼굴이 화끈 거리는 증상을 동반할 수 있으며 , 이러한 증상이 심해지면
반알로 약을 줄이는 것이 도움이 된다.
===목표===
임산부에서는 목표 TSH를 다르게 권고한다. 
임신 시 TSH 0.5-2.5ml/L, free T4농도를 정상범위로 유지해야 한다.
미국 갑상선 협회 권고안에서는 임신 1기에는 0.1-2.5 mIU/L, 2기에는 0.2-3.0 mIU/L, 3기에는 0.3-3.0 mIU/L를 목표 TSH로 제시하고 있다
===추적===
약을 복용하기 시작하면 4-6주마다 thyroid function test를 시행한다. 
 임신 중기까지는 4주마다, 이후에는 26-32주 사이에 적어도 한번 갑상선호르몬검사를 시행하여 용량을 조절한다.
===분만 후===
출산 후에는 levothyroxine용량을 다시 감소해야 하며, 이는 [[med:breastfeeding|수유]]와는 연관이 없다.

=====난임=====

> 불임 치료를 하고자 하는 여성은 혈중 TSH 농도를 평가하도록 권장된다. (Weak recommendation, moderate-quality evidence)

>  임신을 원하는 불임 여성이 현성 갑상선기능저하증이 있을 경우 LT4 치료를 권장한다. (Strong recommendation, moderate-quality evidence)

> 보조생식술이 아닌 자연 임신을 시도하는 TAb무증상갑상선기능저하증 여성에서 LT4 치료가 임신률을 향상시키는지 여부에  관한 근거는 불충분하다. 그러나 저용량의 LT4 (25-50 ㎍/d) 치료는 위험성이 낮으므로, 임신 중 현저한 갑상선기능저하 상태로 진행할 위험성이 높은 경우 LT4 치료를 고려해볼 수 있다. (Weak recommendation, low-quality evidence)
=====같이보기=====
    * 참고 [[http://thyroid.about.com/od/hormonepregnantmenopause1/a/Effects-of-Pregnancy-On-Thyroid-Tsh-Levels.htm|ATA 지침서]]

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