ACE 억제제 [Ace Inhibitor]
ACEI(angiotensin converting enzyme-inhibitor)는 renin-angiotensin system(RAS)에 작용하는 약물로 고혈압 (hypertension)치료에 사용되고, 당뇨병성 신경증(diabetic nephropathy)을 가진 환자에서 신장질환의 진행을 방지하고, 울혈성 심부전(congestive heart failure, CHF)과 심근경색후(post-myocardial infarction)의 치료에 사용되어 환자의 생존률을 향상시키고 있다. ACEI에 대한 환자의 내약성(tolerance)은 대부분의 환자에게 좋은 편이다. 낮은 빈도로 저혈압(hypotensin), 기침(cough), 고칼륨혈증(hyperkalemia), 급성신부전(acute renal failure), fetopathic potential, 발진(skin rash), 단백뇨(proteinuria), 혈관신경성 수종(angioneurotic edema), 미각장애(dysgeusia), 백혈구감소증(neutropenia), 당뇨(glycosuria), 간독성(hepatotoxicity)등의 부작용을 보인다. 이 부작용들중에 주로 마른기침(dry cough)이 비교적 높은 빈도로 나타나고 드물게 혈관신경성 수종(angioneurotic edema)이 나타난다. 이 중에서 환자의 복약순응도를 낮출 수 있는 ACEI에 의해 유발된 기침에 대해 다루어 보았다.(1,2)
ACEI에 의한 기침은 객담을 생성하지 않는(nonproductive) 마른기침(dry cough)으로 밤에 더욱 심해진다. 남자보다 여자에게 더 많이 나타나고 인종에 따라서 다른 유병율(incidence)을 보인다. 인종간의 유병율의 차이를 ACE 유전자 다형현상(polymorphism)의 인종에 따른 변화로 설명하는 가설들이 있다. 유병율은 연구에 따라 다르게 보고되었는데 최하 0%에서부터 최고 44%까지였다. ACEI에 의한 기침의 발현(onset)시점은 투약후 며칠에서부터 지연되는 경우 6-12개월 후에도 나타날 수 있고 투약을 중단하면 1일에서 4일 내로 사라진다. 특정한 class의 ACEI에만 관계된 것이 아니며, 기침이 발생하여 다른 class의 ACEI로 바꾸어 투여하는 경우에도 다시 기침이 나타난다. ACEI에 의한 기침은 폐의 기능이상에서 유래된 것이 아니며 천식을 가진 환자에서도 기침발생을 증가시키지 않는 것으로 보고되었다. 또 ACEI투여용량에 비의존적이라는 보고가 대부분이나 몇몇 연구에서는 용량을 줄이면 기침이 감소했다는 보고가 있다. 이 기침의 기전은 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만 여러 가지 가설이 제기되었다.
Renin-angiotensin system에 작용하는 항고혈압제로 ACEI외에 angiotensin II에 특이성이 있는 angiotensin II receptor antagonist (losartan)는 기침을 유발하지 않는다.
ACEI는 RAS에서 비활성형의 angiotensin I을 활성형의 angiotensin II로 전환시키는 angiotensin converting enzyme을 저해한다. 신장혈류량의 감소, 나트륨량의 감소, 교감신경의 활성증가에 의해 신장동맥의 juxtaglomerular cell에서 분비된 renin이 angiotensinogen을 angiotensin I으로 전환시키고 ACE가 angiotensin I을 angiotensin II로 전환시킨다. 이 angiotensin II는 신경조절과 aldosteron합성증가로 혈압을 조절한다. ACEI의 약물학적 효과는 angiotensin II의 합성을 억제함으로써 생긴다. ACE는 kinase II로도 알려져있는데 angiotensin I에 작용하는 외에 bradykinin의 분해(degradation)에 기여하고, 다른 효소, 예를 들어 prostaglandin 합성과 관련된 효소에 영향을 준다. 그러므로 ACE의 저해는 angiotensin II의 합성저해 및 kinins(bradykinin)과 prostaglandin의 농도상승을 가져온다.
부작용
- 안지오텐신 전환요소 억제제(ACEI) :캡토프릴, 카프릴, 레니텍, 시바센, 모노프릴, 아서틸 등이 있으며, 기침이나 피부발진 등의 부작용이 나타날 수 있습니다. 대표적인 약물은 인히베이스이다. 부작용은 마른기침.
- 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB) : 안지오텐신 리셉터를 차단하는 약물이다. 코자,아프로벨,디오반,프리토 등이 사용되고 있으며, 비교적 부작용이 적습니다.
기침
ACEI에 의한 기침은 폐조직에서의 ACE 농도저하로 폐조직에 bradykinin, prostaglandin등이 축적되는 것과 관련이 있는 것으로 보여진다. 대부분의 ACEI는 ester를 가진 prodrug 제제로 개발되었으며 그 대사체가 훨씬 더 큰 활성을 가진다.
bradykinin은 혈관이완 물질입니다. 따라서 bradykinin의 생성이 많아져서 혈관이 이완됩니다. (참고로 예전에 칼리크레인이라는 약은 kininogen에서 bradykinin으로 활성화될 때 활성 물질이어서 bradykinin을 증가시켜 혈관확장에 도움되는 약입니다.. 혈액순환제로 판매했었죠. 그런데, 이 kinin은 프로스타글란딘(프로스타글란딘도 혈관이완물질임)을 유도하는 물질이다. 그래서 이 프로스타글란딘이 마른 기침을 유발하는 것입니다. 그래서 이 프로스타글란딘을 제거하면 마른 기침이 안나옵니다.
| 약물 | 반감기 | 1일 용량 | bradykinin증가 | systolic heart failure, |
|---|---|---|---|---|
| (기침,혈관부종) | diabetic nephropathy | |||
| 치료효과 승인 | ||||
| Benazepril | 10-11 hr | initial : 10 mg | Yes | Yes |
| usual : 20-40 mg qd or bid | ||||
| Captopril | <2 hr | initial : 25 mg bid or tid | Yes | Yes |
| usual : 25-50 bid or tid | ||||
| Enalapril | 1.3 hr | initial : 5 mg | Yes | Yes |
| usual : 10-40 mg qd or bid | ||||
| Fosinopril | 12 hr | initial : 10 mg | Yes | No |
| usual : 20-40 mg qd or bid | ||||
| Lisinopril | 12 hr | initial : 10 mg | Yes | Yes |
| usual : 20-40 mg qd | ||||
| Quinapril | 2 hr | initial : 10 mg | Yes | Yes |
| usual : 20-80 mg qd or bid | ||||
| Ramipril | 13-17 hr | initial : 2.5 mg | Yes | No |
| usual : 2.5-20 mg qd or bid | ||||
| Losartan | 5-9 hr | initial : 50 mg qd | No | No |
| usual : 25-100 mg qd or bid |
많은 ACEI를 복용하는 환자는 기침이 나타나면 dextrometrophan같은 기침약(antitussive agents)을 비처방약으로 복용한다. 그러나 이 경우 기침약은 기침을 억제하거나 증상을 완화시키지 못한다. ACEI로 인한 기침이라는 진단이 약 4일 동안의 ACEI휴약으로 확실해지면 그에따른 조치가 시도되어진다.(3,17)
ACEI에 인한 기침이 나타나면 먼저 ACEI의 용량을 감소시킬 수 있다. 그러나 ACEI의 감량으로 기침이 완화된다는 사례보고가 있지만 혈압강하와 울혈성심부전에 약물학적 효과가 감소할 수 있다는 사실에 주의해야한다. 심한 기침이 나타나는 많은 환자들의 경우에 ACEI를 중단하고 다른 therapeutic class의 약물로 대체할 수 있지만 울혈성 심부전이나 당뇨병성 신경증환자, 심근경색을 경험한 환자에게는 기침 때문에 ACEI를 중단하는 것이 바람직하지 못하다.(3,17,18)
ACEI에 의한 기침에 nebulised bupivacaine, sodium cromoglycate, nedocromil sodium, theophylline, indomethacin, nifedipine, sulindac 그리고 baclofen을 사용하는 연구가 계속되어 왔다. 국소마취제인 nebulised bupivacaine 0.5%(3 ml)을 사용하여 기침을 일으키는 sensory receptors를 차단하는 연구가 1980년대 후반에 보고된 이후 다른 여러 가지 약물들이 연구되었다. 기관지천식에 치료제인 theophylline을 사용한 예도 보고되었는데 theophylline의 기침을 억제하는 효과는 인정되나 theophylline의 사용은 theophylline혈중농도 monitoring이 필요하고 다른 심각한 부작용이 나타날 수 있다는 것이 관찰되어졌다. NSAIDs(nonsteroidal antiinflammatory drugs)를 사용하면 cyclooxygenase억제에 의해 bradykinin등의 매개물질 생합성저해로 기침을 방지할 수 있다. 그러나 ACEI에 의해 유발된 기침에 NSAIDs를 사용하는 것은 NSAIDs의 부작용을 추가할 수 있고 NSAIDs는 ACEI의 혈압강하작용을 방해할 수 있으므로 바람직하지 않다.(3,5,12) 위의 사례보고에서 언급된 sodium cromoglycate는 ACEI로 인한 기침에 효과적이고 지금까지는 부작용이 없는 것으로 보고되었다. 또한 sodium cromoglycate 와 유사한 작용을 가진 nedocromil sodium도 ACEI로 인한 기침에 효과가 있다는 연구가 보고되었다.(11) Low-dose baclofen이 ACEI로 인한 기침에 부작용없이 지속적인 진해(antitussive)작용을 한다는 연구도 보고되었다.
임신
FDA는 ACE 차단제 설명서에 ‘블랙 박스’ 경고 표시로 임신 2~3기에서의 사용을 금하고 있다. FDA D
임신 제2 및 3기에 ACE저해제를 투여할 경우 태아 및 신생아에 저혈압, 신생아 두개형성부전, 무뇨, 고칼륨혈증, 가역성 또는 비가역성 신부전 및 사망을 일으킬 수 있다. 또한 태아의 신기능감소에 의한 양수과소증으로 태아사지경축, 두개안면변형, 폐발육형성부전 등이 나타날 수 있다. ACE저해제의 투여와의 상관성은 확립되지 않았으나 조숙, 자궁내 성장지연, 동맥관개존증(Patent ductus arteriosus)이 나타났다는 보고가 있다. 특히 임신 제1기에 ACE저해제의 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 투여를 금한다.
논란
고혈압치료제의 한 계열인 ACE억제제를 임신 중 복용할 경우, 중반 이후 뿐 아니라 초기에 복용해도 기형발생 위험이 높아지는 것으로 나타났다．NEJM 2006 에는 2만 9000여명의 산모를 대상으로 조사한 결과 임신초기에 이 약을 복용한 209명의 산모중 7%가 기형아를 출산했다． 하지만 다른 계열의 고혈압약을 먹었거나 약을 복용하지 않은 경우는 2%에 불과했다．기형은 대부분 심장과 뇌, 폐에 관한 것들이었다. ACE억제제를 임신 첫 3개월이내 복용한 산모에게서 태어난 아이가 약을 복용하지 않은 산모의 아이보다 기형발생 위험이 3배 이상 높다는 연구결과가 발표됐다．
AHRQ 2011 연구 보고에 의하면, 이들 연구진이 카이저 퍼마넨테 북 캘리포니아 지역에서 13년간 출산한 46만5000명의 신생아를 조사한 결과 위에 언급한 ACE 차단 고혈압 치료약물 사용과 기형아 발생의 상관관계가 없음을 확인했다. AHRQ의 새로운 연구 보고에서 ACE 차단 고혈압 치료제 사용과 기형아 출산과는 관계가 없다고 의학 학술지(BMJ, Oct. 18, 2011)에 발표 되었다.