면역관문억제제의 원리를 발견한 공로로 혼조 다스쿠와 제임스 앨리슨이 2018년 노벨 생리의학상을 수상했다.

• 공자극: 림프구의 활성화를 위한 자극이다. 항원이 몸에 들어왔을 때 항원의 자극만으로는 림프구가 완전히 활성화되지 못하기 때문에 필요한 자극이다. 공자극을 받아들이는 세포의 수용체를 공자극 수용체라고 한다.
• 리간드: 수용체와 같은 거대 분자에 특이적으로 결합하는 물질이다. 일반적으로 리간드는 수용체와 결합하여 입체구조 변화를 유도한다.

우리 몸의 면역체계는 면역을 촉진하는 기능과, 면역을 억제하는 기능을 모두 가지고 있다. 면역 억제 기능이 있는 이유는 면역체계가 과도하게 활성화되어 자신의 몸을 공격하는 것을 막고, 외래 물질에 대한 적절한 공격할 수 있기 하기 위해서이다. 면역 억제를 조절하는 단백질을 면역관문 (immune checkpoint)라고 부른다. 이러한 면역관문은 T세포의 활성을 억제하여 T세포가 정상 세포까지 공격하는 것을 막는다.

한편, 암세포는 면역관문을 조종하여 T세포가 암세포를 공격하지 못하도록 한다. 면역관문억제제는 암세포의 파괴를 막는 면역관문 단백질을 억제하도록 하는 것이다.

면역관문억제제는 표적치료제처럼 특정 항원만을 표적으로 하는 것이 아닌 면역체계 자체를 활성화하는 것이기 때문에 T세포가 인지해야 하는 특정 항원에 대한 연구과정이 필요하지 않다는 장점이 있다. 또, 특정 종류의 종양만이 아니라, 보편적으로 적용할 수 있다는 점에서 효율적이다. 하지만 표적치료제와 마찬가지로 면역이 과도하게 활성화될 수 있다는 점에서 부작용이 있다.

1) CTLA-4

제임스 앨리슨이 발견한 단백질이다. CTLA-4는 면역을 활성화하기 위해 양성신호를 유도하는 공자극 수용체 CD28와 결합하는 리간드로, 음성신호를 유도하여 면역을 억제한다. 즉, CD28이 T세포를 자극하여 암세포를 파괴하려하는 것을 CTLA-4가 막는 것이다. 따라서 CTLA-4의 활성을 막으면 암을 파괴할 수 있다.

제임스 앨리슨은 CTLA-4에 대한 단클론항체를 만들었다. 이는 면역억제 신호전달경로를 차단하고, 항원제시세포의 활성화된 리간드를 격리시키며, 조절 T세포의 기능을 간섭하고 제거한다.

2) PD-1

혼조 다스쿠가 발견한 단백질이다. PD-1은 PD-L1, PD-L2가 유도하는 면역체계의 공격을 음성적으로 제어하여 암세포를 보호한다. 따라서 PD-1의 활성을 막으면 암을 파괴할 수 있다.

PD-1의 항체를 PD-1 단백질을 식별하고, 활성을 억제하여 면역 억제 기능을 무너뜨린다. PD-1 면역관문억제제는 CTLA-4 면역관문억제제보다는 자가면역반응을 덜 유발한다는 특징이 있다.

연구가 진행됨에 따라 CTLA-4 항체와 PD-1 항체를 동시에 사용하는 병용요법을 진행하는 경우도 많다. 실제 실험 사례에 따르면, 유전자 과발현으로 인해 PD-L1, PD-L2의 과발현이 있는 호지킨 림프종 환자에 대해 면역관문억제제의 병용 요법은 50-70%의 높은 반응성을 보였다고 한다.