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암유전자 (Oncogene)

기능상실돌연변이와 기능획득돌연변이

우리 몸의 염색체는 2개씩 쌍을 이루어 존재한다. 이때 유전자 두 벌 중 두 벌 모두 같은 위치에 돌연변이가 생겼을 경우에만 비정상적인 표현형을 나타내는 돌연변이를 유전학적 관점에서 열성형 돌연변이, 기능적으로 기능상실돌연변이라고 한다. 유전자 두 벌 중 한 벌의 돌연변이만으로도 비정상적인 표현형을 나타내는 경우를 우성형 돌연변이, 기능획득돌연변이라고 한다.

일반적으로 종양유전자에는 기능획득돌연변이가, 종양억제유전자에는 기능상실돌연변이가 관찰된다.

암유전자 (oncogene)

종양유전자는 암을 발생시킬 수 있는 가능성을 가진 유전자를 말한다. 세포의 증식이나 생존을 촉진함을 통해 암을 발생시킨다. 정상 유전자인 전암유전자(proto-oncogene)에게 특정 변화가 일어나면 oncogene이 되어 암으로 발전할 수 있다. 전암유전자가 종양유전자로 변하는 경우는 크게 3가지가 있다.

첫째, 전암유전자 내부에 돌연변이가 일어난 경우

둘째, 유전자가 증폭하는 경우

셋째, 염색체 전좌가 일어났을 경우

첫 번째 방식으로 암이 발생하는 유전자로는 대표적으로 ras 유전자가 있다. ras 유전자는 세포의 성장에 관여하는 단백질을 만든다. ras 단백질은 GDP(구아닌2인산)과 결합한 상태로 있다가, 특정 신호를 받으면 GDP가 인산화되어 GTP(구아닌3인산)으로 바뀌고 활성화된다. ras 단백질이 활성화되면 세포성장을 촉진한다. 만약 ras 유전자에 돌연변이가 생길 경우, 항상 GTP가 붙어 세포 성장을 끊임없이 촉진하면서 암세포가 형성된다. ras 유전자중 Hras는 갑상샘암을, Kras는 갑상샘암, 결장암, 폐암, 췌장암을, Nras는 갑상샘암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구 백혈병을 유발한다.

두 번째 방식으로 암이 발생하는 유전자로는 대표적으로 ErbB-2 유전자가 있다. ErbB 유전자가 과발현하면 HER2가 과다하게 번역되는데, 이는 사람의 표피 성장인자수용체로서 주로 유방암의 발생에 관여한다.

세 번째 방식으로 암이 발생하는 전암유전자는 대표적으로 BCR, ABL이 있다. 9번 염색체와 22번 염색체가 전좌되어 9번 염색체의 BCR 유전자와 22번 염색체의 ABL 유전자가 융합된 형태이다. 이때 전좌된 염색체를 필라델피아 염색체라고 부른다. BCR-ABL 유전자 염기서열은 티로신 인산화 효소를 활성화한다. 이 티로신 인산화 효소는 혈액 전구세포의 끊임없는 분열을 촉진한다. 비정상 혈액 전구세포는 만성 골수성 백혈병과 급성 골수성 백혈병을 유발한다. 한편 티로신 인산화 효소가 백혈병을 유발하는 원인이기 때문에 백혈병의 치료에 티로신 인산화 효소 억제제가 이용되기도 한다.

암 억제유전자

종양 억제유전자는 종양유전자와 반대로 세포의 증식을 억제하고 사멸을 유도한다. 종양억제자는 문지기 유전자(gatekeeper gene)과 관리인 유전자(caretaker gene)으로 구분할 수 있다. 문지기 유전자는 세포 증식을 억제하거나 사멸을 유도하여 암의 발생과 억제에 직접 영향을 준다. 관리인 유전자는 망가진 DNA를 수선하는 역할을 하여 암의 발생과 억제에 간접적으로 관여한다. 관리인 유전자에 문제가 발생할 경우 DNA 손상이 축적되어 간접적으로 암 발생률을 높아진다.

p53 유전자는 대표적인 종양 억제 유전자로 17번 염색체에 존재한다. 간암, 뇌암, 폐암, 유방암, 방광암, 식도암 등 여러 종류의 암에서 공통적으로 돌연변이가 발견된 유전자이다. p53은 세포가 비정상적으로 분열하고 증식하는 것을 막는다. DNA가 손상되었을 때 복구하는 기능을 수행하기도 한다. DNA 손상을 복구하기 위해 세포 분열을 일시적으로 멈추도록 유도하고, 심각하게 손상된 세포라면 사멸을 지시한다. 정상 p53 유전자는 전사인자로 활동하며, mdm2에 의해 억제된다. DNA 손상 등 외부 자극이 있을 경우 p53과 mdm2가 분리되어 p53이 활성화되는 것이다. p53 유전자가 그 기능을 잃으면 세포는 비정상적으로 분열을 반복하여 암세포가 된다.

RB 유전자는 13번 염색체에 존재하는 종양 억제유전자이다. RB 유전자는 E2F라는 전사인자와 결합하여 세포 분열의 진행을 억제한다. 특정 신호에 노출되어 RB 인산화가 촉진되면 RB와 결합하고 있던 E2F가 분리된다. 분리된 E2F는 활성화되어 DNA 복제에 필요한 단백질에 대한 정보를 갖는 유전자의 전사를 활성화함으로써 세포주기의 진행을 촉진한다. RB 유전자의 변이는 세포의 비정상적인 성장을 유도하여 암세포를 유발한다.

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